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RNA interferenza per il trattamento dell'ipertensione: riduzioni sostenute dell'angiotensinogeno sierico a 12 settimane e abbassamento della pressione arteriosa con una singola dose di ALN-AGT

Sono stati presentati i risultati provvisori dello studio di fase 1, attualmente in corso, su ALN-AGT, un RNAi ( RNA interferente ) sperimentale sottocutaneo, mirato all'angiotensinogeno ( AGT ), per il trattamento dell'ipertensione.

La terapia a base di ALN-AGT è risultata associata ad abbattimento dose-dipendente dei livelli di AGT e a riduzione della pressione arteriosa con una durata tale da supportare il potenziale impiego di un regime di un dosaggio trimestrale o semestrale; inoltre, il trattamento è risultato essere generalmente sicuro e ben tollerato.

Hanno preso parte allo studio in doppio cieco, controllato con placebo, a singola dose ascendente ( SAD ), che sta valutando la sicurezza, la tollerabilità e l'attività farmacocinetica e farmacodinamica di ALN-AGT, 84 pazienti con ipertensione.
I pazienti, che erano naïve-al-trattamento o avevano interrotto altri farmaci antipertensivi prima dell'ingresso nello studio, sono stati arruolati in coorti di dose crescente di 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg o 800 mg di ALN-AGT.

I pazienti trattati con dosi singole di ALN-AGT a 100 mg o più hanno sperimentato riduzioni durevoli di AGT sierico di oltre il 90% per 12 settimane.
Nella coorte con dose da 800 mg, tutti i pazienti hanno manifestato riduzioni di AGT sierico del 96-98% alla settimana 12.
Riduzioni concomitanti della pressione sanguigna sono state osservate con l'abbattimento dei livelli di AGT, con riduzioni medie clinicamente significative della pressione arteriosa sistolica ( SBP ) nelle 24 ore di oltre 10 mm Hg osservate alla settimana 8 dopo dosi singole di 100 mg o superiori.
A 800 mg, sono state osservate riduzioni medie della pressione sistolica nelle 24 ore di 17 mm Hg alla settimana 8, contro un aumento medio di 1 mm Hg nel gruppo placebo; queste riduzioni si sono mantenute fino alla settimana 12.
Tutti i dati risalgono alla data limite del 25 febbraio 2021.

Il controllo della pressione arteriosa non-ottimale rimane il fattore di rischio attribuibile più comune per le malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, e una delle principali cause di progressione della malattia renale cronica.
Questi effetti farmacologici durevoli di ALN-AGT possono supportare il controllo della pressione sanguigna con un dosaggio una volta al trimestre o al semestre.
Un dosaggio meno frequente di quello disponibile con le attuali opzioni di trattamento può aiutare a ottenere una migliore aderenza alla terapia, una parte importante per il mantenimento del controllo della pressione arteriosa.

ALN-AGT ha dimostrato di essere generalmente ben tollerato con un profilo di sicurezza accettabile.
La maggior parte degli eventi avversi sono stati di gravità lieve o moderata e si sono risolti senza intervento, con gli effetti avversi più comuni costituiti da reazioni lievi e transitorie nel sito di iniezione in 5 pazienti su 56 ( 8.9% ) trattati con ALN-AGT.
Non ci sono stati aumenti clinicamente significativi dell'alanina aminotransferasi ( ALT ) sierica, della creatinina sierica o del potassio sierico, e nessun paziente ha richiesto un intervento per l'ipotensione.
Non ci sono stati effetti avversi gravi correlati al trattamento, decessi o effetti avversi che hanno portato al ritiro dallo studio.

ALN-AGT è un RNAi terapeutico sperimentale, somministrato per via sottocutanea mirato all'angiotensinogeno.
L'AGT è il precursore più a monte del sistema renina-angiotensina-aldosterone ( RAAS ), una cascata che ha un ruolo nella regolazione della pressione arteriosa e la cui inibizione ha effetti antipertensivi ben consolidati.
ALN-AGT inibisce la sintesi di AGT a livello epatico, producendo riduzioni durevoli della proteina AGT e, infine, del vasocostrittore angiotensina ( Ang ) II.

L'ipertensione è una malattia multifattoriale complessa definita clinicamente dalla maggior parte delle principali linee guida come una pressione sistolica superiore a 140 mm Hg o una pressione diastolica ( DBP ) superiore a 90 mm Hg, sebbene le linee guida AHA/ACC abbiano una soglia inferiore di pressione sistolica ( maggiore di 130 mm Hg ) o di pressione diastolica ( maggiore di 80 mm Hg. ( Xagena2021 )

Fonte: Alnylam Pharmaceuticals, 2021

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